SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS PARTE I: Hematología

Revisión bibliográfica realizada por: Dra. Ana María Bolaños

Síndromes paraneoplásicos son todas las manifestaciones clínicas y laboratoriales producto de las alteraciones  estructurales y funcionales asociados directa o indirectamente a una neoplasia.

Mecanismos por los cuales una neoplasia induce síndromes paraneoplásicos:

1- Forma directa: mediante invasión, destrucción u obstrucción de estructuras  que interfieran la función de un órgano.

2-Forma indirecta: se afectan tejidos distantes como la metástasis y síntesis de hormonas que tienen efecto en diversos tejidos.

Los clínicos en  pequeñas especies deben de conocer estas anormalidades por varias razones.

  • Identificación y la detección temprana  de una neoplasia.
  • Monitorear la respuesta a la terapia. La remoción o destrucción de  la neoplasia elimina los SPN, la persistencia de éstos puede indicar metástasis.
  • Establecer un pronóstico

Las manifestaciones de los SPN son muy diversas y pueden ser gastrointestinales, endocrinas, hematológicas, cutáneas, neuromusculares y renales.  Se va a enfocar en las manifestaciones que se pueden observar en pruebas laboratoriales.

Anemia

Es la anormalidad hematológica más común en pacientes con cáncer.

Frecuencia de anemia en el diagnóstico de diferentes tumores en pequeñas especies

Tipo de tumor Frecuencia de anemia
Linfoma canino 30-43%
Linfoma felino 43-58%
Leucemias 75-100%
Mastocitoma

Localizado

Diseminado

5-9%

64-70%

Hemangiosarcoma canino 28-70%
Hemangiosarcoma felino 35-82%

Tomado de Veterinary Clinics of North America: Hematologic Abnormalities in the Small Animal Cancer Patient Vol 42, 2012

Patogénesis:

Hemorragia tumoral (pérdida de sangre):

Aguda:  hemangiosarcoma esplénico, carcinoma hepatocelular, tumores adrenales, carcinomas tiroideos

Crónica: tumores de la mucosa epitelial (gastrointestinales, vejiga, cavidad nasal). Tumores que son friables. Por SPN pueden haber hemorragias por úlceras gastrointestinales y por hiperacidez gástrica (ej. tumor de celulas mastocíticas/ gastrinoma)

Anemias hemolíticas (pueden ser inmunomediadas o no):

Inmunomediado: Se da cuando se unen las inmunoglobulinas o el complemento a la membrana del eritrocito, los cuales son reconocidos por células fagocíticas en bazo/ hígado (hemólisis extravascular). En el caso de la hemólisis intravascular se da cuando se afecta la permeabilidad de la membrana del eritrocito.  Ej: Virus de leucemia felina

No inmunomediado: se puede dar por microangiopatía, daño oxidativo a los eritrocitos y eritrofagocitosis de las células tumorales.

Microangiopatía: la destrucción de los eritrocitos sucede en la circulación arteriolar y puede deberse al daño endotelial  o a depósitos de fibrina en el lumen de la arteria.En el hemograma se ven esquistocitos y ancantocitos en el frotis sanguíneo.  Ej: Hemangiosarcoma esplénico.

Daño oxidativo: los cambios morfológicos compatibles con daño oxidativo son excentrocitos y cuerpos de Heinz. Por la fragilidad de las membranas se pueden destruir por hemólisis intra o extra vascular. Se ha reportado en linfoma de células T o linfoma en gatos.

Eritrofagocitosis de las células tumorales: es poco común en veterinaria. Se da en perros con sarcoma histiocítico subtipo hemofagocítico. Esta anemia es marcadamente regenerativa. Se ha reportado  en linfoma hepatoesplénico, tumor de las células plasmáticas canino, leucemia canina megacarioblástica y mastocitoma felino.

Anemia por falta en la producción:

Se da por los efecto directo o indirecto de la neoplasia sobre la eritropoyesis.

Directo:

Anemia por mieloptisis: en estos casos se sustituye el tejido hematopoyético por células  neoplásicas. Se da en tumores hematopoyéticos malignos los cuales se originan o hacen metástasis en la médula ósea.  Ejemplo: leucemias, linfomas, mieloma múltiple, tumor de células mastocíticas y sarcoma histiocítico diseminado.

Indirecto:

Por déficit nutricionales de hierro, folato y vitamina B12. Se ha reportado en gatos con linfomas bajos niveles de cobalamina.

Hormonas mielosupresivas:  tumores productores de estrógenos como lo son el  de células de sértoli y de las células de la granulosa del ovario pueden causar aplasia e hipoplasia medular.

Anemia por inflamación crónica:

Es anemia de ligera a moderada no regenerativa, en su mayoría normocítica normocrómica. Se caracteriza por producción inadecuada de eritropoyetina (EPO), respuesta disminuida de las células eritroides progenitoras hacia la EPO, baja la vida media en circulación del eritrocito y alteraciones en el metabolismo y almacenamiento del hierro.

Patofisiología:

En estas enfermedades hay citoquinas inflamatorias TNF, interferon y interleukinas (IL-7, IL-6 y IL-10) producidas por los macrófagos activados en respuesta a la presencia del tumor.  La IL-6  hace que el hígado produzca hepcidicina la cual tiene efecto sobre la ferroportina, la cual exporta  hierro de los macrófagos, hepatocitos y enterocitos duodenales  y lo libera en sangre periférica.  La hepcidicina y las citoquinas facilitan el secuestro de hierro  disminuyendo  la cantidad de hierro para la eritropoyesis.

Durante la inflamación la lactoferrina liberada por los neutrófilos  forma complejos con el hierro, estos complejos son fagocitados por macrófagos e impiden que los precursores eritrocíticos lo utilicen para su formación.

Eritrocitosis

Es poco común, sin embargo las neoplasias renales presentan comunmente este SPN, también se ha reportado en  linfosarcomas y neoplasias hepáticas. Hay producción tumoral de EPO o hay hipoxia en riñón y se produce EPO.

Leucopenia

Leucopenia por neutropenia. Se da frecuentemente cuando hay terapia mielosupresiva para el cancer. Se puede dar también en gatos con leucemia felina y en estados tardíos de inmunodeficiencia felina.

Bicitopenia y pancitopenia

En estos casos se recomienda hacer una evaluación de la médula ósea.  Estas citopenias indican alguna enfermedad mieloptistica. Se da en leucemia agudas, linfomas, sindrome mielodisplasico, mieloma múltiple y sarcoma histiocítico diseminado.  También se presenta en casos por influencia de estrógenos.

Leucocitosis

Las causas se asocian a las mismas de un paciente sin una neoplasia. Se pueden observar leucocitosis neutrofílicas moderadas o inclusive reacciones leucemiodes.

Leucocitosis neutrofílicas neoplásicas se han reportado en pólipos rectales adenomatosos, tumores renales, carcinomas pulmonares, linfomas de células T intestinales, fibrosarcoma metastásico en perros, carcinoma de células escamosas pulmonar y adenocarcinoma dermal tubular en gatos.

Leucemia mielógena crónica: se caracteriza por una desviación a la izquierda desordenada y la presencia de granulocitos con morfología anormal en la médula ósea.

Una respuesta leucemiode es  definida como una neutrofilia extremadamente marcada (mayor a 50000 /µL hasta 100000/µL) con una desviación a la izquierda marcada y ordenada.  Una respuesta leucemiode paraneoplasica se da por una producción ectópica  tumoral de GM-CSF (factor estimulante de colonias granulocíticas) en donde hay proliferación de neutrófilos, monocitos y eosinófilos.

La eosinofilia se presenta en tumores de células mastocíticas y linfomas (linfomas de células T) . Las células mastocíticas producen IL5 y factores quimiotácitcos eosinofílicos  También, se ha reportado eosinofilia en  perros con fibrosarcoma y carcinoma mamario anaplásico y en gatos con carcinoma de células transcionales en vejiga. La basofilia se presenta en tumores de células mastocíticas.

Lasl linfocitosis se dan en pacientes con malignidadees linfoides como linfomas, leucemia aguda linfoblástica y leucemia linfocítica canina.

Células anormales en circulación

En situaciones como leucemias,  desordenes mieloproliferativos,  y síndrome mielodisplásico se pueden ver en circulación precursores hematopoyéticos.

Se pueden observar mastocitos en circulación en perros con mastocitoma. Sin embargo, la presencia de estas células en sangre no significa neoplasia, ya que se pueden observar en otras condiciones como enfermedades inflamatorias, trauma, entre otras.

La observación de metarubricitos desproporcionadamente y sin anemia  significa que existe un daño en los endotelios de lo médula ósea. Se puede dar en neoplasias óseas primarias o metastásicas como lo son las leucemias, linfomas y otros tumores hematopoyéticos. Se reporta  en hemangiosarcoma en respuesta la hemorragia inducida por el tumor, además hay estudios donde indican que esta neoplasia puede  expresar antígenos  para la diferenciación hematopoyética y de las células endoteliales.